尊龙凯时的研究团队，包括第三军医大学西南医院的唐康来、郭林、陈玉佳以及第三军医大学的缪洪明和纽约大学的刘传聚，近期在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF: 408）上发表了一项重要研究，题为《Malate initiates a proton-sensing pathway essential for pH regulation of inflammation》。研究表明，TCA循环中的中间体L-苹果酸能够直接与结合免疫球蛋白（BiP）结合，抑制BiP与干扰素调节因子2结合蛋白2（IRF2BP2）的相互作用，进而保护IRF2BP2免受BiP驱动的蛋白质降解，从而在体内外有效抑制炎症反应。

研究发现，酸性环境的pH降低能够促使L-苹果酸羧基质子化进而增强其与BiP的结合，并以羧基依赖的方式抑制BiP与IRF2BP2之间的相互作用。在巨噬细胞中，BiP-IRF2BP2信号通路对pH值变化十分敏感，这一通路可介导抗酸化炎症以及细胞内pH碱化剂诱导的促炎作用。此外，在小鼠结肠中局部碱化诱导的结肠炎也显示出对骨髓BiP的依赖，并且降低IRF2BP2的蛋白水平。

在这项研究中，作者利用汉恒生物提供的HBLV-U6-gRNA-EF1-CAS9-PURO慢病毒载体，成功构建了Hspa5+/-和Mdh2-/-的细胞系，以探究L-苹果酸对炎症反应的调节作用。研究结果显示L-苹果酸不仅在体外通过脂多糖（LPS）刺激的骨髓衍生巨噬细胞（BMDM）模型中，也在体内实验中显著改善炎症反应，提升了小鼠模型的生存率。

此外，L-苹果酸通过直接结合BiP实现其抗炎效果。尽管糖酵解被认为是LPS诱导IL-1β表达的必要前提，但实验结果显示L-苹果酸对巨噬细胞的糖酵解没有显著影响，提示其抗炎机制与代谢无关。通过药物亲和反应靶向稳定性（DARTS）实验，作者发现L-苹果酸能够保护BiP结合的特定蛋白，在LPS刺激下，BiP的缺乏使得pro-IL-1β水平显著降低。

研究进一步探索了L-苹果酸与BiP之间的结合机制，发现L-苹果酸能够通过阻断BiP与IRF2BP2的结合来调控炎症反应。虽然IRF2BP2的mRNA水平未受到L-苹果酸的影响，但在BMDM中，L-苹果酸能够依赖BiP促进IRF2BP2的稳定性，减少其在细胞内的降解。

最终研究表明，L-苹果酸-BiP信号通路通过调控IRF2BP2的表达和稳定性，调节细胞对炎症反应的敏感性。这一发现为理解细胞内pH值与免疫反应之间的关系提供了新的视角，强调了通过调节pH值或靶向BiP-IRF2BP2信号通路来控制炎症介质表达的潜在治疗策略，具有重大的临床意义。

尊龙凯时致力于促进生物医疗领域的研究和进展，确保更有效的治疗方案为人类健康服务。