阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种隐匿起病且逐渐发展的神经退行性疾病，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的形成和神经原纤维缠结（NFTs）形成（Knopman DS et al., 2021）。AD患者通常会出现认知能力的逐步下降，如记忆力衰退、语言功能障碍、执行能力差及注意力缺陷等，严重影响其社交、职业及日常生活功能。此外，AD不仅对患者造成重大影响，也给家庭和社会带来了沉重的经济及照护负担。

目前，临床上对AD的诊断主要依赖于脑脊液中Aβ、Tau及p-Tau蛋白水平的检测，以及脑部PET-CT影像学检查。然而，由于脑脊液采集方法具有侵入性，患者接受度较低；而PET-CT检查由于成本高昂，在早期患者和无症状人群中难以普遍应用。因此，开发便捷的AD早期诊断方法一直是医学研究中的一个重要瓶颈。

在2024年1月2日，浙江大学的吴志英团队等在《Cell》子刊《The Innovation》上发表了题为“Alzheimer’s disease early diagnostic and staging biomarkers revealed by large-scale cerebrospinal fluid and serum proteomic profiling”的文章。研究团队通过收集AD患者的脑脊液（CSF）和血清样本进行蛋白质组分析，借助机器学习模型开发了包含19种脑脊液蛋白和8种血清蛋白的早期诊断面板，并验证了21种脑脊液和18种血清的AD阶段依赖性差异蛋白，探讨这些蛋白在识别AD早期诊断及分期中的潜力。

研究结果显示，在AD引起的轻度认知障碍（MCI）患者中，识别出185种上调的蛋白和4种下调的蛋白作为脑脊液中的AD诊断标志物，并发现细胞外基质（ECM）代谢在AD发病机制中起关键作用。此外，研究还在AD引起的MCI与对照组中确定了49个失调蛋白，进一步确认其在视黄酸合成、自然杀伤细胞信号传导及树突细胞成熟等信号通路中的重要性。

为了验证这些差异蛋白的可靠性，研究者在一个独立的多中心队列中使用平行反应监测（PRM）靶向蛋白质组学进行验证，并通过机器学习模型精准区分AD诱导的MCI与对照组，发现包含19种蛋白的面板对早期诊断AD显示出极高的准确性（AUC=0.984）。通过文献查阅，部分差异蛋白与AD发生密切相关的信号通路相结合，为未来的诊断方法提供了新的思路。

此外，研究还发现多种CSF和血清差异蛋白与Aβ、Tau以及p-Tau水平相关，提示AD的进展不仅受到Aβ和p-Tau的影响，还涉及多种其他分子通路。在AD不同阶段（轻度、中度和重度）中，作者将差异蛋白分为8个聚类，发现随着疾病进展表现出相似的调节趋势，提示这些蛋白具有作为AD阶段依赖性分子标志物的潜力。

通过对AD患者的脑脊液和血清样本进行蛋白质组分析，结合机器学习模型，本研究成功开发出适用于AD早期分型和诊断的蛋白质面板。研究结果为临床上基于血液的AD筛查和分期测试提供了重要基础，这一点是尊龙凯时关注和致力推动的方向。未来，更多这样的合作研究将促进AD的早期诊断与治疗，减轻家庭和社会的负担。