非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是目前最常见的慢性肝病类型，涵盖了非酒精性脂肪肝（NAFL）和更为严重的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。在这一病症的进展中，炎症介质肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素1β（IL1β），主要由肝巨噬细胞产生，发挥了关键作用。此外，静脉注射的外泌体（Exo）在肝脏中广泛分布，并被肝巨噬细胞所摄取。

本文将探讨通过外泌体靶向抑制肝巨噬细胞中TNF和IL1β表达作为NASH潜在治疗策略的可能性。最近发表的一项研究，题为“Exosome-equipped TNF antisense oligodeoxynucleotide or 2-deoxy-D-glucose ameliorated nonalcoholic steatohepatitis by modulating superoxide dismutase 1 in mice”，探讨了这种策略的有效性。研究表明，外泌体负载的抗TNF反义寡核苷酸（ASO-TNF）或2-脱氧-D-葡萄糖（2DG）的输注能够显著减轻实验性脂肪性肝炎小鼠模型中的病理表现。

研究结果显示，2DG或ASO-TNF能显著下降巨噬细胞中TNF和IL1β的表达。与NAFL患者相比，NASH患者的肝组织中TNF和IL1β的水平显著升高，小鼠NASH模型中同样观察到这一趋势。进一步的实验显示，2DG不仅有效抑制IL1β的表达，还在转录和翻译层面上降低TNF的表达；而ASO-TNF则专门减少了巨噬细胞中的TNF水平。这些发现确认了2DG和ASO-TNF作为抑制巨噬细胞中IL1β/TNF表达的潜在候选物的有效性。

研究还探讨了如何将ASO-TNF或2DG有效负载到外泌体中，展示了负载外泌体的特征和形态。通过一系列实验，包括纳米颗粒追踪分析（NTA）、透射电子显微镜（TEM）和Western blot等方法，证实了负载ASO-TNF或2DG的外泌体具有良好的生物学可行性。

在体外和体内实验中，外泌体负载的ASO-TNF或2DG显著抑制了巨噬细胞中的TNF和IL1β表达。通过将DiI标记的外泌体注入NASH小鼠模型，研究人员观察到外泌体能够有效累积于肝脏，进而进行流式细胞术分析以评估肝巨噬细胞纯度及其炎症因子的表达。

研究进一步表明，负载ASO-TNF或2DG的外泌体不仅能够有效减轻小鼠模型中的脂质积累，还改善了由氨基酸限制饮食（CDAA）或蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）喂养引起的NASH病理状态。结果显示，外泌体的治疗可通过上调超氧化物歧化酶1（Sod1）表达，从而减轻肝脏中的脂质积聚。

与此同时，研究也发现，Sod1抑制剂LCS-1会抵消外泌体负载ASO-TNF或2DG对CDAA诱导的小鼠NASH的治疗效果。这一发现进一步支持了Sod1在脂质积累与肝脏病理变迁中的重要作用。

总之，本研究提供了负载ASO-TNF或2DG的外泌体作为针对NASH的一种有效治疗策略的新视角。该策略不仅降低了肝脏的脂肪积累，还通过减少炎症因子的表达来抑制肝炎进展，显示出在生物医学领域，尤其是针对非酒精性脂肪肝病的治疗上，潜在的临床应用价值。未来，进一步的研究将持续探索这一领域，期待找到更有效的治疗方案，帮助患者改善健康状况。

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